Biosimilars - mají biotechnologie svá generika?
Date: 21.8.2008
Biotechnologické léky jsou nejdynamičtěji se rozvíjejícím segmentem farmaceutického trhu. V současnosti tvoří asi 20 %, odhad pro rok 2010 hovoří již o 50% zastoupení ve finančním vyjádření. Na rozdíl od tzv. chemických léků nelze kvůli složitému výrobnímu procesu i vlastní struktuře molekul u biotechnologických farmak vyráběných po skončení patentové ochrany hovořit o generikách. V Evropě se používá termín biosimilars, americký FDA zvolil termín follow-on biologics. Také požadavky na registraci těchto léčiv jsou mnohem náročnější než na klasická generika.
V současnosti je v klinické praxi používáno něco kolem 120 biotechnologických farmak, ale v různých fázích vývoje jich je dalších 418. Biotechnologické léky mají ve srovnání s chemickými farmaky mnoho odlišností, které znesnadňují nebo takřka znemožňují jejich kopírování a tvorbu generik. Jsou vyráběny v živých buňkách a unikátních tkáňových liniích, mají velmi heterogenní strukturu složenou často z několika molekul, jako látky bílkovinné povahy vytvářejí složité terciární a kvarterní struktury a ze své povahy jsou velmi nestabilní a kriticky závislé na okolním prostředí. Jako příklady je možno uvést růstový hormon, erytropoetiny, růstové faktory, interferony a velkou skupinu monoklonálních protilátek.
Biosimilars, nikoli biogenerika
U biotechnologických léků však o generikách hovořit nelze. Každá napodobenina takového léku má díky jedinečnosti výrobního procesu a vlastnosti molekuly unikátní biologické vlastnosti. Proto hovoříme o biosimilars a ne o biogenerikách. Dokladem tohoto tvrzení jsou případy růstového faktoru somatotropinu, který je v současnosti vyráběn šesti výrobci s odlišnostmi ve výrobním procesu. Přestože mají všechny somatotropiny 191 aminokyselin a velmi podobnou molekulovou hmotnost, tak jejich biologické poločasy se liší v rozmezí od 1,7 až do 10 hodin. Dalším příkladem jsou rekombinantní erytropoetiny (epoetin- a epoetin-), jejichž rozdíl v biologické aktivitě je způsoben ne vlastností proteinu, ale následnou glykosylací a počtem reziduí kyseliny sialové.
Regulační rámec v Evropě a USA
V Evropské unii již ztratily platnost patenty na růstový hormon a erytropoetin. Blíží se exspirace patentů na interferony a posléze také na další růstové faktory (např. G-CSF). Evropské regulační prostředí (EMEA) používá termín biosimilars, protože termín biogenerika je zavádějící, a americký FDA termín follow-on biologics. Požadavky pro registraci léčiva ze skupiny biosimilars jsou mnohem náročnější než pro klasická generika.
Při vývoji klasického generika není třeba preklinická data vůbec dokládat, generický výrobce se odkazuje na originální molekulu. To neplatí u biosimilars, kde jsou zkoušky preklinické toxicity nezbytné. Poté je třeba provést farmakokinetickou studii s různým způsobem podání u zdravých dobrovolníků. Účinnost je třeba doložit dvěmi klinickými studiemi u pacientů, kteří jsou převedeni z jiného biotechnologického léku, ale také u populace pacientů na léčbu naivních. Bezpečnost a potenciální riziko imunogenicity se testuje v jednoroční studii zaměřené na tyto parametry. Také plán postmarketingového sledování bezpečnosti je na toto riziko zaměřen.
Evropská léková agentura (EMEA), která je v této oblasti o krok před americkým FDA, má vedle obecných doporučení pro biosimilars také specifická guidelines pro jednotlivé typy biotechnologických léků (erytropoetiny, růstové faktory bílé řady, inzuliny či rekombinantní růstový hormon).
Jaká jsou rizika ?
Jak již bylo uvedeno výše, na základě rozdílů ve výrobním procesu mohou mezi originálními biotechnologickými léky a biosimilars vznikat rozdíly ve struktuře molekuly a jejich vlastnostech. Každý výrobce používá trochu odlišnou buněčnou linii, která je extrémně citlivá ke změnám vnějšího prostředí. Existují také vysoké požadavky na kvalitu a reprodukovatelnost výrobního procesu (např. jen při výrobě interferonu- je třeba provést 244 analytických kroků). Příkladem mohou být rozdíly v koncentracích erytropoetinu-, které byly zjištěny ve vzorcích z různých zemí.
Základním a největším rizikem při nezamýšlené modifikaci bílkovinné molekuly je možnost imunitní reakce, tzv. imunogenicita. Jedná se o imunitní protilátkovou a buněčnou odpověď na cizorodou bílkovinu a v některých případech také zkříženě na bílkovinu tělu vlastní. Toto riziko v preklinické fázi vývoje prakticky nelze odhalit, protože imunitní reakce je druhově specifická. Z tohoto důvodu jsou kladeny mnohem vyšší nároky na klinický vývoj a sledování bezpečnosti v postmarketingové fázi.
Ke vzniku imunitní reakce stačí jen velmi malá změna ve výrobním procesu, jak dokládá zvýšení počtu případů aplazie z červené krevní řady (tzv. pure red-cell aplasia) po epoetinu- v letech 1999 až 2002. Bylo zjištěno, že příčinou této reakce byla velmi decentní záměna stabilizátorů ve výrobním procesu daného léku.
Závěr
Skupina biosimilars je mladou a dynamicky se rozvíjející oblastí, kde už ale na druhou stranu panují jasná regulační pravidla. Z mnoha důvodů nelze biosimilars považovat za biogenerika, protože každý biotechnologický produkt je biologicky unikátní a může mít také unikátní rizika. Proto v tomto případě regulační agentury požadují ve srovnání s klasickými generiky mnohem rozsáhlejší preklinické a klinické doklady o účinnosti a bezpečnosti.
